אינקלומפן ציטראט (Enclomiphene Citrate) לטיפול בהיפוגונדיזם (רמת טסטוסטרון נמוכה) זכרי שניוני.
היפוגונדיזם הוא מצב מדאיג שהולך וגובר באוכלוסיית הגברים המזדקנת. טיפולי העבר בעזרת מתן טסטוסטרון אקסוגני, גורם לחשש מפני השפעות שליליות אפשריות שהובילו לחפש גישות טיפול חלופיות.
Enclomiphene citrate הוא הטרנס איזומר של clomiphene citrate, אנטגוניסט לא סטרואידי לקולטן לאסטרוגן המאושר ע"י ה-FDA לטיפול בתפקוד לקוי של השחלות בנשים. Clomiphene citrate שימש גם ללא התוויה לטיפול בהיפוגונדיזם משני בגבר, בעיקר למצבים של אי פוריות גברית.
תוצאות תומכות במסקנה ש-enclomiphene citrate מגביר את רמות הטסטוסטרון בסרום ע"י העלאת רמות ההורמון הלוטיניזי (LH) וההורמון הממריץ הזקיק (FSH), מבלי להשפיע לרעה על הזרע. היכולת לטפל במחסור בטסטוסטרון בגברים תוך שמירה על פוריות תומכת בתפקיד של אנקלומיפן ציטראט לטיפול בגברים שהטיפול בטסטוסטרון אינה אפשרות מתאימה.
היפוגונדיזם מוגדר כרמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום הקשורות לתסמינים הכוללים ירידה בחשק המיני, בעיות זקפה, אובדן מסת שריר רזה, אובדן החיוניות ודיכאון. התסמינים הרגישים ביותר התומכים באבחון של היפוגונדיזם כוללים הפרעות זיקפה וירידה בחשק המיני.
בשנת 2006 Mulligan et al. ראה כי 40% מהגברים מעל גיל 45 הראו רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום.[4, 5]. אך יש המעריכים את השכיחות של היפוגונדיזם ב-5.6% בקרב גברים בגילאי 30-79, כאשר בוחנים גם את רמות הטסטוסטרון בסרום וגם את התסמינים.[6, 7]
ניתן לאפיין היפוגונדיזם עוד יותר כראשוני או משני בשל האטיולוגיה שלו. היפוגונדיזם ראשוני, הנובע מתפקוד לקוי של האשכים, יכול להיות גנטי או קשור לפגיעה באשך או עלבון אחר. היפוגונדיזם משני, לעומת זאת, נובע מהפרעה בציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדאלי [8].
גורמים חשובים להיפוגונדיזם משני כוללים את תסמונת קלמן, השמנת יתר, תסמונת מטבולית וסוכרת מסוג 2.
נוכחות של רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום גם מגבירה את השומן, מה שגורם לבעיה זו.[9] טסטוסטרון הוא קריטי להתפתחות ותפקוד תקינים של מערכת הרבייה הגברית, וממלא תפקיד בהתפתחות המינית, בריאות הרבייה ותפקוד מיני אצל הזכר הבוגר.
בשנת 2016 נמצא שהיפוגונדיזם יכול להוביל לירידה בתשוקה המינית אצל גברים, שניתן לשפר עם טיפול, וכן דיווח כי אסטרוגנים ממלאים תפקיד מינורי בוויסות התשוקה המינית של גברים.[10] טסטוסטרון חשוב גם לשמירה על מסת שריר רזה, צפיפות העצם ופיזור השומן בגברים.[11]
טסטוסטרון אנדוגני מיוצר בעיקר בתאי ליידיג שבאשכים בגברים, אם כי בלוטות יותרת הכליה מייצרות גם כמויות קטנות.[13]
לפי הערכות, 80% מהאסטרדיול במחזור בגברים הוא תוצר של טסטוסטרון ארומטי.[14]
במחקר משנת 2013, Finkelstein et al. מצא שכאשר נחסמה ארומטיזציה של טסטוסטרון לאסטרדיול, ניתן לייחס את השינויים שנצפו בשקיעת השומן בגברים לירידה ברמות האסטרדיול, ולא לחוסר בטסטוסטרון בסרום, דבר המצביע על תפקיד חשוב לאסטרדיול בהומאוסטזיס.[15]
מעבר להרכב השומן, לאסטרוגנים יש גם תפקיד בתחלופת העצמות.[16,17] גם אסטרוגן וגם טסטוסטרון ממלאים תפקיד בתפקוד המיני ובחשק המיני הגברים.[15]
בעוד שהטסטוסטרון יורד באופן הקשור לגיל, בהתאם לשכיחות הולכת וגוברת של היפוגונדיזם כפונקציה של גיל, מינהל המזון והתרופות (FDA) הסיר לאחרונה היפוגונדיזם אידיופתי, הכולל היפוגונדיזם הקשור לגיל, מרשימת האינדיקציות לטסטוסטרון תרפי, והמליץ שרק גברים עם גורם ניתן לזהות יש לרשום להיפוגונדיזם (למעט הזדקנות) טסטוסטרון.[20]
לעומת זאת, בשנת 2014, סוכנות התרופות האירופית (EMA) הגיעה למסקנה כי לא קיים סיכון קרדיווסקולרי שלילי בגברים עם TTh והמליצה להמשיך בטסטוסטרון בגברים היפוגונאדליים ללא הנחיות ספציפיות.[21]
טיפול בטסטוסטרון אקסוגני קשור למספר תופעות לוואי, השכיחות שבהן הן אריתרוציטוזיס, רמות אסטרוגן גבוהות בסרום, שינויים בשומנים בדם ואי פוריות.[2] הוצע גם סיכון קרדיווסקולרי מוגבר בגברים המשתמשים בטסטוסטרון אקסוגני, אם כי עדיין חסרות ראיות באיכות גבוהה הבודקות קשר זה.
אסטרטגיות לטיפול בהיפוגונדיזם שאינם בהתוויה קלינית.
בנוסף לטסטוסטרון תרפי, זמינות אסטרטגיות פרמקולוגיות אחרות ההן אינן בהתוויה רפואית לגירוי ייצור טסטוסטרון אנדוגני. אלה כוללים מאפננים סלקטיביים של קולטני אסטרוגן (SERMs), מאפננים קולטן אנדרוגנים סלקטיביים (SARMs) ומעכבי ארומטאז (AI). {22, 23}
בפרקטיקה הקלינית, נעשה שימוש ב-AIs מהדור השלישי כגון: לטרוזול (letrozole) ואנסטרוזול (anastrozole) בשל הספציפיות הגבוהה יותר שלהם לארומטאז בהשוואה לתרופות מהדור הראשון, מה שמתרגם לפחות תופעות לוואי.[24]
דיכוי ייצור אסטרדיול מגביר את רמות LH, FSH וטסטוסטרון במחזור הדם.[25]
קלומיפן ציטראט הוא ה-SERM הנפוץ ביותר המשמש לטיפול בהיפוגונדיזם שניוני, חוסם את קישור האסטרוגן לקולטנים בהיפותלמוס ומגביר את שחרור הגונדוטרופין, וכתוצאה מכך לגירוי אשכים מוגבר וייצור טסטוסטרון.[26]
SERMs ומעכבי ארומטאז עשויים להיות שימושיים במיוחד בטיפול בהיפוגונדיזם הקשור להשמנה בגלל הרמות הגבוהות של ארומטאז ברקמת השומן וההשפעה שיש לתרופות אלו הן על ציר ה-HPG והן על הפיכת טסטוסטרון לאסטרוגן.[27]
קלומיפן עשוי להיות תוספת שימושית לירידה במשקל אצל גברים שמנים, בהתחשב בממצא משנת 2013 שלירידה במשקל לטווח ארוך יש מתאם עם עלייה ברמות הטסטוסטרון בסרום.[28]
טמוקסיפן, אגוניסט אסטרוגן חלקי, שימש גם להגברת רמות הגונדוטרופין.[29] אמנם ישנם מחקרים (קטנים) רבים התומכים בשימוש ב-SERMs בטיפול נלווה של היפוגונדיזם.
Enclomiphine citrate (שם מסחרי Androxal®), (E)-2-(p-(2-Chloro-1,2-Diphenylvinyl)phenoxy)triethylamine הוא אנטגוניסט לקולטן אסטרוגן פומי, לא סטרואידי, המקדם ייצור טסטוסטרון באשכים ע"י השפעה על קולטנים האסטרוגן בהיפותלמוס, ובכך מונעים משוב שלילי.[31, 36]
Enclomiphene citrate דומה ל-clomiphene citrate המאושר ע"י ה-FDA, אך שונה בהיעדר ה-cis isomer, zuclomiphene, המצוי ב-clomiphene citrate.[37] נחשב כי אנקלומיפן מתחרה עם האסטרוגן על אתרי הקישור לקולטן לאסטרוגן, מה שמגביל את דיכוי שחרור גונדוטרופין.
בנשים זה מוביל לביוץ, ובגברים מעלה את רמות הטסטוסטרון ע"י העלאת רמות LH ו-FSH. נכון לעכשיו, ישנם SERMs אחרים בשוק לרבות טמוקסיפן, אשר מיועד לטיפול בסרטן השד; רלוקסיפן, המשמש למניעת אוסטאופורוזיס, וקלומיפן ציטראט.[38]
אנקלומיפן כִּימִיָה: ניתן לסנתז אנקלומיפן כאיזומר בודד באמצעות מספר גישות. התגובה של הורנר-וודסוורת-אמונס משתמשת בפוספונטים 4-הידרוקסי-בנזופנון שהגיבו עם N-(2-כלורואתיל)-דיאתילאמין כדי ליצור פניל-אתר אשר לאחר מכן זורמים ברפלוקס עם דימתיל כלורו (פניל מתיל-פוספונט) ב-tetrahydrofuran כדי להניב אנקלומיילפן וסטריאומיילפן. [39]
אנקלומיפן פרמקודינמיקה, פרמקוקינטיקה ומטבוליזם: Enclomiphene נספג במהירות ובעל זמן מחצית חיים של כ-10 שעות. רמת יציבות שאינה תלוית מינון הייתה מקסימלית במינון של 25 מ"ג ליום.[40] בשנת 2013 Wiehle et al. פרסם מחקר אקראי, חד סמיות, שלב II בו נרשמו 48 גברים עם רמות טסטוסטרון <350 ng/dL ורמות LH נמוכות עד נורמליות (<12 IU/L) במטרה לפתח פרופילים פרמקודינמיים ופרמקוקינטיים עבור enclomiphene.[31] במחקרים פרמקוקינטיים, נמצא כי ריכוז תרופות מרבי בסרום לאחר מנה בודדת של enclomiphene הושג 2-3 שעות לאחר בליעת התרופה, ולאחר מכן סילוק מסדר ראשון.
כמו כן, היו עדויות להצטברות תרופה ברקמות, שכן רמות הסרום לא חזרו לקו הבסיס תוך 24 שעות ממתן המינון. זה יוחס לאנטי-הורמון או להשפעה בלתי מוגדרת על ציר ה-HPG.
בנוסף, עליות ברמות ה-enclomiphene בסרום לא תאמו באופן זמני את הפרשת LH, שהייתה מוגברת באופן אחיד, אך משתנה. בסך הכל, המחקר מצא ש-enclomiphene העלה את רמות הטסטוסטרון תוך העלאת רמות FSH ו-LH. עליות אלו נמשכו לפחות 7 ימים לאחר הפסקת התרופה, מה שמעיד על משך יעילות ארוך יותר ממה שציפו בעבר בהתחשב בפרופיל הפרמקוקינטי של התרופה.[31]
יעילות קלינית ומחקרים ראשוניים: ניסויים ראשוניים בבעלי חיים של אנקלומיפן נערכו ע"י Repros Theraputics על בבונים. החיות קיבלו 1.5 מ"ג/ק"ג ליום של זוקלומיפן, אנקלומיפן או קלומיפן במשך 12 ימים עם מדידות הורמונים בסרום לאחר 0, 12 ו-19 ימים.[32, 41, 42].
המחקר מצא שזוקלומיפן לא העלה משמעותית את הטסטוסטרון בסרום, אלא שהאנקלומיפן וגם הקלומיפן כן.
באופן מפתיע, בבונים שטופלו בזוקלומיפן חוו גם עלייה של 22% ברמות הכולסטרול בסרום. בעוד שקלומיפן העלה את רמות הטסטוסטרון מקו הבסיס של 170 ננוגרם/ד"ל ל-559 ננוגרם/ד"ל (p=0.03), בבונים שטופלו באנקומיפן הייתה עלייה גדולה עוד יותר בטסטוסטרון (170 ננוגרם/ד"ל ל-1,144 ננוגרם/ד"ל, p=0.03) עם ירידה של 8% ברמות הכולסטרול בסרום.
בעוד שההשערה ש-enclomiphene וגם clomiphene יעלו טסטוסטרון בסרום נתמכה, לא נצפו עליות מובהקות סטטיסטית ברמות LH או FSH.
בשנת 2013 קמינצקי וחב'. חקר אנקלומיפן בהשוואה לטסטוסטרון בטיפול בהיפוגונדיזם במחקר אקראי, פתוח, שלב IIb, שרשם 12 גברים היפוגונדאליים. עלייה משמעותית ומתמשכת ברמות הטסטוסטרון בקרב הגברים בשתי הקבוצות נצפתה בשלושה חודשי טיפול. מבין הגברים שקיבלו טסטוסטרון, לאף אחד מהם לא היו ריכוזי זרע מעל 12 מיליון/מ"ל לאחר שלושה חודשי טיפול, בניגוד לגברים שקיבלו אנקלומיפן ציטראט, שבהם לאף משתתף לא הייתה ספירת זרע מתחת ל-75 מיליון למ"ל. ספירת הזרע הממוצעת בקרב גברים שקיבלו אנקלומיפן ציטראט הייתה 176 מיליון/מ"ל (p=0.004). בנוסף, רק גברים שקיבלו אנקלומיפן חוו עלייה ברמות LH ו-FSH. מחקר זה הציע ש-enclomiphene עשוי לייצג אפשרות טיפול טובה יותר בגברים היפוגונאדליים המעוניינים לשמר פוריות, אך הוגבל עקב גודל מדגם קטן.[43]
מחקר אקראי, שלב IIb, כפול סמיות למינון פומי, ומבוקר פלצבו ע"י Wiehle וחב'. בשנת 2014 מצאו תוצאות דומות. החוקרים רשמו 124 נבדקים גברים, כאשר 73 השלימו את המחקר. קריטריוני ההכללה כללו גברים שאובחנו עם היפוגונדיזם משני תוך שימוש בשתי מדידות של טסטוסטרון בסרום של פחות מ-250 ננוגרם/ד"ל. גברים ראו עלייה משמעותית ברמות הטסטוסטרון בסרום כשהם קיבלו טסטוסטרון (עלייה מקו הבסיס של 210 ng/dL ל-462.6 ng/dL לאחר 3 חודשים, p<0.05), 12.5 מ"ג של enclomiphene citrate (עלייה מקו הבסיס של 217.2 ng/dL ל-471). ng/dL לאחר 3 חודשים, p<0.05) ו-25 מ"ג של enclomiphene citrate (עלייה מקו הבסיס של 209.8 ng/dL ל-405.8 ng/dL לאחר 3 חודשים, p<0.05). נמצאו אצל גברים שקיבלו טסטוסטרון ירידות הן ב-LH (3.9 mIU/mL עד 1.4 mIU/mL, p<0.05) והן ב-FSH (6.0 mIU/mL עד 2.4 mIU/mL, p<0.05) במשך שלושה חודשי טיפול. לעומת זאת, רמות LH ו-FSH עלו אצל גברים ב-enclomiphene, כאשר גברים על 25 מ"ג של enclomiphene רואים את העלייה הגדולה ביותר ב-LH (5.3 עד 11.9 mIU/mL p<0.05) ו-FSH (9.4 עד 14.9 mIU/mL p<0.05) . בדומה למחקר קמינצקי, מחקר זה הראה גם שימור של צפיפות הזרע אצל גברים על אנקלומיפן.[34]
לימודי שלב III: בשנת 2015 Kim et al. בדק את ההשפעות של enclomiphene על רמות ההורמונים בסרום וספירת זרע בשני מחקרים אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלצבו שלב III, בהם נרשמו 265 גברים בני 18-60 עם עודף משקל עם היפוגונדיזם משני, והשוו גברים שטופלו בטסטוסטרון ג'ל, enclomiphene citrate או פלסבו. גברים בקבוצות טסטוסטרון ג'ל ו-enclomiphene citrate השיגו רמות טסטוסטרון בטווח הנורמלי במהלך הטיפול. במחקר מאוחד זה, שוב נמצא כי טיפול ב-enclomiphene שומר על ספירת זרע, עם שינוי של 11.7% בצפיפות הזרע בקבוצת מחקר אחת שטופלה ב-enclomiphene citrate (n=41) ושינוי של 15.2% בקבוצת המחקר השנייה שקיבלה גם enclomiphene citrate. לעומת זאת, גברים בקבוצות הטסטוסטרון של שני המחקרים הראו ירידה ניכרת בספירת הזרע (-56.6% בקבוצה אחת שטופלה בטסטוסטרון (n=43) ו-32.8% בשנייה (n=42)). [44]
יעילות קלינית: הטיפול בהיפוגונדיזם מכוון לעיתים קרובות להעלאת רמות הטסטוסטרון בסרום וכן לשיפור תסמיני ההיפוגונד. היעילות של טסטוסטרון מבחינה זו מבוססת היטב. בכל הנוגע להשפעה על ציר ה-HPG, ההשפעות של clomiphene ו-enclomiphene מבוססות היטב. לעומת זאת, קיים מיעוט של נתונים הבוחנים את היתרונות הסימפטומטיים של SERMs בגברים היפוגונאדליים. מחקר משנת 2013 של Lim et al. עקבו אחר 5 גברים עם אי ספיקת כליות כרונית ואי ספיקת אנדרוגנים שטופלו ב-100 מ"ג של clomiphene citrate במשך 5-12 חודשים. כל 5 המשתתפים במחקר חוו עלייה בחשק המיני, בעוצמה מינית ותחושה כללית של רווחה. [45]
מחקר משנת 2014 של Ramasamy et al. לא מצא הבדל בשיעורי שביעות הרצון של המטופלים בין גברים על זריקות טסטוסטרון, ג'לים, אלו שקיבלו clomiphene citrate, ואלו שלא קיבלו טיפול, למרות שמטופלים על clomiphene וטסטוסטרון ג'לים ראו עלייה קטנה יותר ברמות הטסטוסטרון בסרום בהשוואה לאלו שקיבלו טסטוסטרון בהזרקה. [46]
לרוע המזל, אף אחד מהמחקרים שבדקו את ההשפעות של אנקלומיפן לא העריך שיפור סימפטומטי או איכות חיים באמצעות מדדים מאומתים. עם זאת, סביר להניח שגברים הנוטלים אנקלומיפן ירוויחו באופן דומה לאלו הנוטלים קלומיפן ציטראט.
בטיחות וסבילות: בעוד שהשפעות שליליות של אנקלומיפן לא נחקרו ישירות, נראה כי אנקלומיפן נסבל היטב עם מעט השפעות שליליות. מבין הניסויים בשלב II/III של enclomiphene citrate, תופעות הלוואי שדווחו כללו רמות גבוהות של אסטרדיול, כאבי ראש ואי נוחות בבטן. נסבל היטב אצל נשים. תופעות הלוואי השכיחות כוללות שטיפה וסומטורית, התפשטות אגן ונפיחות, בחילות והקאות, רגישות בשדיים, הפרעות ראייה וכאבי ראש. כמו כן דווח על הרחבת שחלות ודימום רחם. עדויות אנקדוטיות מצביעות על כך ששימוש ארוך טווח ב-clomiphene בנשים נמצא בקורלציה עם עלייה בכולסטרול בסרום, אם כי לא ניתן לקבוע מתאם ישיר עם העדויות הנוכחיות. פחות מ-1% מהנשים חוות כאבי בטן חריפים, תיאבון מוגבר, עצירות, דרמטיטיס, שלשולים, דיכאון, עייפות, נשירת שיער, תדירות השתן, נדודי שינה ותנודות במשקל בעת שימוש בקלומיפן. [38, 47, 48] עם זאת, השפעות הטווח הארוך של אנקלומיפן נותרו בלתי ידועות.
רגולציה: Clomiphene אושר ע"י ה-FDA בשנת 1976 לטיפול באי פוריות נשית והוא משמש מחוץ להתוויה זאת גם לטיפול בגברים עם היפוגונדיזם ו/או אי פוריות. Clomiphene לא אושרה ע"י ה-FDA לשימוש בגברים, כלומר שהוא משמש לטיפול בהיפוגונדיזם ללא התוויה רפואית זאת.
Enclomiphene citrate נמצא בבדיקה של ה-FDA מאז 2007, כאשר הוא לא אושר לטיפול בהיפוגונדיזם משני מכיוון שה-FDA לא ראה בעלייה ברמות הטסטוסטרון בלבד כהוכחה מספקת לטיפול שאינו טסטוסטרון להיפוגונדיזם.
ה-FDA דחה גם נורמליזציה של LH ושיפורים באיכות החיים כאינדיקציות לשימוש ב-enclomiphene. ה-FDA היה מוכן לשקול מחדש את התרופה על בסיס פוריות (כפי שנמדד לפי ספירת זרע) ולטיפול בתסמונת מטבולית ובהיפוגונדיזם הקשור להשמנה, לאור ההשפעה החיובית של טיפול בטסטוסטרון על פרמטרים מטבוליים והשמנה קרביים.
לאחרונה, בנובמבר 2015, בוטלה פגישה שתוכננה לבחון את יישום התרופה החדשה (NDA) בגלל חששות לגבי שיטת האימות הביואנליטית שעלתה במהלך השלבים המאוחרים של סקירת ה-NDA.[49] בשלב זה, עתידו של אנקלומיפן אינו ברור.
לסיכום: אנקלומיפן ציטראט יעיל בהעלאת רמות הטסטוסטרון בסרום אצל גברים היפוגונאדליים, כמו גם בשמירה על ספירת זרע [34, 43]
בעוד שמחקרים רבים הראו כי אנקלומיפן עדיף על טסטוסטרון בשימור פרמטרי זרע, עד כה לא הושווה אנקלומיפן ישירות עם clomiphene, שנותרה אפשרות גנרית זולה יותר.
יתר על כן, ההשפעה של enclomiphene על תסמיני היפוגונדיזם נותרה לא ידועה, מה שמגביל את היכולת להמליץ על התרופה כטיפול בהיפוגונדיזם.
עם זאת, אם ההשפעות של enclomiphene על תסמינים היפוגונדליים דומות לאלו של clomiphene, אז יתכן של-enclomiphene אין את ההשפעה הייחודית באמת על היפוגונדיזם שתגרום לו להיות מעולה.
מקורות:
1. מקור:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5009465/
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468380/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16846397/
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22286862/
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698901/
7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554979/
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22505891/
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21709300/
10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944463/
11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532575/
13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/72830/
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5355335/
15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024838/
16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120762/
17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519853/
20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26292880/
21. https://scholar.google.com/scholar_lookup?title=PRAC+review+does+not+confirm+increase+in+heart+problems+with+testosterone+medicines,+in+Committee+recommends+medicines+can+continue+to+be+given+for+their+authorised+uses&author=EM+Agency&publication_year=2014&
22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24407183/
23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25949938/
24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21693046/
25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16046582/
26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24758365/
27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16443585/
28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425925/
29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18692782/
31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23875626/
32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19204885/
34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044085/
36. https://scholar.google.com/scholar?q=Enclomiphene+-+MeSH+-+NCBI+2014+
37. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/016131s026lbl.pdf
38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11046073/
40. https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Journal+of+Men%27s+Health&title=Enclomiphene+citrate+stimulates+serum+testosterone+in+men+with+low+testosterone+within+14+days&author=RD+Wiehle&volume=11&issue=4&publication_year=2014&pages=196-205&
41. https://scholar.google.com/scholar?q=Podolski+J+Wiehle+R+Trans-clomiphene+for+the+treatment+of+benign+prostate+hypertrophy,+prostate+cancer,+hypgonadism,+elevated+triglycerides+and+high+cholesterol+2006+Google+Patents+
42. https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Intl+Society+of+Endocrinology&title=Oral+enclomiphene+raises+total+serum+testosterone+in+baboons+and+hypogonadal+men+[abstract+no.+P1212]&author=R+Wiehle&author=K+Rice&author=W+Garcia&author=M+Willett&volume=369&publication_year=2004&
43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23530575/
44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26496621/
45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1002820/
46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24657837/
47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938905/
48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422830/
49. https://www.drugs.com/nda/androxal_151029.html
